Ученые обнаружили, что белок перфорин, который вырабатывают Т-клетки и естественные киллеры (NK-клетки) иммунной системы, способен самостоятельно вызывать гибель раковых клеток. Ранее считалось, что для этого ему необходимы дополнительные белки — гранзимы. Новое исследование показало, что перфорин может уничтожать опухоль и без них.
Работу провели исследователи из Онкологического центра Rogel при Мичиганском университете совместно с учеными Гарвардской медицинской школы. Результаты опубликованы в научном журнале Cell.
Как работает перфорин
До сих пор ученые исходили из того, что перфорин и гранзимы действуют сообща. Т-клетки и NK-клетки распознают пораженные или опухолевые клетки, после чего перфорин проделывает отверстия в их мембране. Через эти отверстия внутрь проникают гранзимы — ферменты, запускающие процесс гибели клетки.
Один из руководителей исследования, профессор Мичиганского университета Вэйпин Цзоу, сравнил эту систему с армией: Т-клетки и NK-клетки — солдаты иммунной системы, перфорин — оружие, а гранзимы — боеприпасы. Однако новое исследование показало, что это оружие способно действовать и без боеприпасов.
Эксперименты продемонстрировали, что перфорин самостоятельно запускает ферроптоз — особый механизм клеточной гибели, связанный с накоплением железа и окислением липидов (жиров) в клеточных мембранах.
Как белок уничтожает опухоль
Исследователи выяснили, что перфорин не только образует отверстия в мембране раковой клетки, но и нарушает процесс поглощения железа. В результате металл начинает накапливаться внутри клетки, в том числе в митохондриях — структурах, отвечающих за выработку энергии.
Избыток железа ускоряет окисление липидов в клеточных и внутриклеточных мембранах. Это нарушает работу клетки и в конечном итоге приводит к ее гибели.
Ферроптоз отличается от других известных механизмов клеточной смерти. Например, апоптоз может запускаться гранзимами, а ферроптоз связан именно с накоплением железа и повреждением клеточных мембран. Это сравнительно недавно изучаемый процесс: его официально описали чуть более десяти лет назад.
«Наши результаты впервые показывают, что перфорин может самостоятельно вызывать ферроптоз в опухолевых клетках», — рассказала соавтор исследования, научный сотрудник Мичиганского университета Илона Крычек.
Что показали эксперименты
Для проверки гипотезы ученые использовали несколько методов: проводили эксперименты с клетками в лаборатории, изучали опухоли у мышей и анализировали данные пациентов с онкологическими заболеваниями.
Результаты показали, что перфорин способен уничтожать раковые клетки даже при отсутствии гранзимов. Кроме того, у мышей, получавших богатую железом пищу, опухоли развивались медленнее. Эта закономерность была связана с уровнем экспрессии перфорина.
Анализ данных пациентов также выявил связь между повышенной экспрессией перфорина и более благоприятными результатами лечения. У таких пациентов наблюдалась лучшая выживаемость и более выраженный ответ на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек — метод иммунотерапии, который помогает иммунной системе распознавать и атаковать опухоль.
Означает ли это, что железо помогает бороться с раком
Исследователи предостерегают от поспешных выводов. Несмотря на результаты экспериментов на мышах, они не рекомендуют онкологическим пациентам переходить на диету с повышенным содержанием железа.
Некоторые виды опухолей, напротив, могут использовать железо для собственного роста. Пока ученые не установили, какие именно типы рака могут ускорять развитие при его избытке.
По словам Вэйпина Цзоу, пока рано говорить о конкретном медицинском применении открытия. Однако оно может помочь повысить эффективность иммунотерапии.
В частности, исследователи намерены выяснить, какие особенности делают опухолевые клетки уязвимыми для воздействия перфорина. Это может позволить разработать способы усиления иммунного ответа на опухоль.
В дальнейших работах ученые планируют подробнее изучить механизм ферроптоза, проверить, могут ли разные механизмы клеточной гибели действовать одновременно, и оценить возможности применения открытия в клинической практике.